La nicotina es el ingrediente que juega el papel más importante en la dependencia del tabaco. En el cuerpo, la nicotina es metabolizada por una enzima hepática conocida como CYP2A6. Esta enzima es genéticamente variable; hay dos variantes inútiles del enzima, resultado de dos alelos o variantes del gen que codifica el enzima. Las formas inútiles son muy comunes, sobre el 15 % de la población posee como mínimo una copia de la variante inefectiva del enzima. Una pequeña parte de la población hereda dos copias, una de cada pariente.Las versiones nulas del enzima parecen mucho menos frecuentes entre los fumadores dependientes que entre la población que fuma ocasionalmente. Los fumadores dependientes ajustan su frecuencia de cigarrillos para mantener la concentración de nicotina en sangre y en cerebro constante. Por tanto, una persona que metabolice (destruya) la nicotina a un ritmo constante tiende a fumar al mismo ritmo para mantener los niveles de nicotina. Pero alguien con una forma inútil del enzima degrada la nicotina más despacio, por lo que no necesita fumar tanto.Además, los individuos con formas inefectivas del enzima deben sufrir los efectos desagradables de la nicotina de una forma más marcada que los demás, pues los niveles sanguíneos son mayores. Sufren, por tanto, un menor riesgo de adicción.Se calcula que los fumadores poseedores de copias inefectivas del enzima fuman unos 30 cigarrillos menos (por fin de semana) que los fumadores con copias correctas del enzima.Por otra parte los poseedores de enzimas inútiles pueden disfrutar de otras ventajas, pues la versión funcional del enzima es capaz de activar productos químicos, (como la nitrosamina presente en humo del tabaco) convirtiéndolos en formas cancerígenas. Las formas ineficientes no son capaces de hacer esto y sus poseedores corren menos riesgos.
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